抗体药代动力学 （PK） 是研究给药后机体如何与抗体相互作用的研究，特别是与吸收、分布、代谢和排泄相互作用。1它在药物开发过程中至关重要，因为它使我们能够评估抗体的治疗效果和强度。
单克隆抗体 （mAb） 具有多种 PK 特异性特征。例如，它们在循环中显示出双相 PK 曲线，这意味着最初分布较快，然后是较慢的消除阶段。其他 mAb 特异性 PK 特征包括：由于大小和极性，在脉管系统和间质间隙中的局限分布;FcRn 介导的回收的长半衰期;和来自靶标介导的清除的非线性药代动力学。2
关键药代动力学阶段
- 吸收：抗体进入体循环的过程。对于静脉内 （IV） 给药，吸收是立即的，而皮下 （SC） 给药会引入较慢的吸收阶段，因为抗体逐渐释放到血液中。
- 分布：一旦进入循环，抗体就会分布到全身。然而，由于它们的体积和极性大，它们主要局限于脉管系统（血管）和间质空间（组织和器官之间的空间）。与小分子药物相比，这种受限分布是独一无二的，小分子药物很容易扩散到细胞和组织中。
- 代谢：抗体主要由蛋白水解酶代谢，蛋白水解酶将其分解成更小的肽和氨基酸。肝脏通常是小分子药物代谢的关键器官，较少参与抗体代谢，因为抗体往往通过细胞摄取等其他机制被清除。
- 排泄：抗体通常通过靶点介导的清除机制或分解代谢排泄成氨基酸，然后被身体回收。与小分子不同，由于抗体体积大，抗体不会从尿液或粪便中大量排泄。
mAb 的 PK 特点
双相 PK 特征：单克隆抗体通常显示双相 PK 特征。给药后，它们经历快速分布阶段，然后是较慢的消除阶段。初始分布阶段代表抗体从血液快速移动到周围组织。较慢的消除阶段反映了抗体从体内清除的时间延长，部分原因是 FcRn（新生儿 Fc 受体）介导的循环，从而延长了它们的半衰期。
FcRn 介导的循环：抗体，尤其是 IgG 抗体，的关键特征之一是它们与新生儿 Fc 受体 （FcRn） 的相互作用。这种受体与抗体结合并保护它们免受溶酶体降解，将它们回收到循环中。这个过程显着延长了抗体的半衰期，通常会导致半衰期为数天到数周，比大多数小分子药物长得多。
靶点介导的药物处置 （TMDD）：抗体，尤其是那些靶向细胞表面受体或循环蛋白的抗体，由于 TMDD 而表现出非线性药代动力学。当抗体与其靶标的结合影响其清除率时，就会发生这种情况。在低抗体浓度下，清除速度通常更快，因为许多抗体分子与靶标结合并内化。随着抗体浓度的增加，靶标变得饱和，导致清除速度变慢，剂量和清除率之间存在非线性关系。
影响抗体药代动力学的因素
有几个因素会影响抗体的药代动力学，包括其结构、它们结合的靶标以及患者特异性变量，例如疾病状态或遗传背景：
- 抗体结构：抗体的大小、糖基化和同种型会影响其分布和清除。例如，抗体 Fc 区的糖基化模式会影响与 FcRn 的结合，从而影响回收过程。此外，缺乏 Fc 区的工程抗体，例如单链可变片段 （scFv），由于无法与 FcRn 相互作用，因此半衰期要短得多。
- 靶标特性： 抗原（靶标）的性质在抗体的药代动力学中起着重要作用。例如，由于靶标介导的内化和降解增加，靶向高表达抗原的抗体可能会更快地被清除。相反，靶向丰度较低的蛋白质的抗体可能具有较慢的清除率。
- 患者因素： 个体差异，包括免疫系统状态、疾病进展和器官功能，也会影响抗体药代动力学。例如，免疫系统受损的患者可能会以不同的方式代谢抗体，从而影响其整体清除率和疗效。
抗体 PK 对治疗效果的影响
抗体药代动力学与治疗效果直接相关。了解抗体的 PK 曲线有助于确定适当的剂量和给药频率，以维持最佳治疗水平。例如，由于 FcRn 回收，半衰期较长的抗体可能需要较少的给药频率，这可以提高患者的依从性并降低治疗成本。PK 研究还有助于识别潜在的安全问题。
较小的抗体衍生物，如 Fab 片段、单链可变片段 （scFvs） 和纳米抗体，由于提高了组织渗透性和快速清除率，因此在治疗和诊断应用中越来越受欢迎。然而，这些衍生物通常具有较短的半衰期，因为它们缺乏 FcRn 介导的循环所必需的 Fc 区。为了解决这个问题，采用了聚乙二醇化（聚乙二醇链的连接）等策略来延长这些较小分子的循环时间。
源自骆驼科抗体的 VHH 抗体是具有不同 PK 特性的小抗体衍生物的一个很好的例子。虽然它们的小尺寸能够更好地渗透组织，但它们的快速清除意味着它们通常需要经过设计才能在体内保持更长的时间。
- Grogan， S. 和 Preuss， C. （2023 年 7 月 30 日）。药 代 动力学。StatPearls – NCBI 书架。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557744/
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