癌症免疫疗法已成为肿瘤学领域的一种变革性方法，免疫检查点抑制剂 （ICI） 处于最前沿。ICIs通过阻断T细胞中的调节途径起作用，癌细胞利用这些途径逃避免疫检测。
免疫检查点抑制剂的机制
免疫检查点是维持自我耐受并调节生理免疫反应的持续时间和幅度的调节途径。研究最充分的检查点是细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 （CTLA-4） 和程序性死亡 1 （PD-1），以及其配体 PD-L1。肿瘤细胞经常利用这些途径来逃避免疫监视。
CTLA-4 在 T 细胞上表达，并作为 T 细胞活化的负调节因子。Ipilimumab 是一种针对 CTLA-4 的单克隆抗体，是 FDA 批准的第一个用于治疗转移性黑色素瘤的 ICI。通过阻断CTLA-4，伊匹木单抗可增强T细胞活化和增殖，从而增强抗肿瘤免疫力。
PD-1在T细胞表面表达，其与在肿瘤细胞上表达的PD-L1相互作用，导致T细胞活性受到抑制。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等单克隆抗体靶向 PD-1，而阿替利珠单抗靶向 PD-L1，可阻止这种相互作用并恢复 T 细胞功能。
免疫检查点抑制剂的临床应用
ICI 已在多种恶性肿瘤中显示出显着的疗效，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌 （NSCLC）、肾细胞癌 （RCC） 和霍奇金淋巴瘤。ICIs的临床成功使其迅速被采用并整合到标准癌症治疗方案中。
伊匹木单抗在黑色素瘤中的使用是癌症治疗的关键时刻，显示晚期疾病患者的总生存期有所提高。随后对 PD-1 抑制剂的研究进一步扩大了生存获益，将 ICI 确立为黑色素瘤的治疗标准。
ICIs在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显著的疗效，特别是在PD-L1高表达的患者中。帕博利珠单抗联合化疗已成为转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物，在生存结局方面有实质性改善。
在肾细胞癌 （RCC） 中，与依维莫司相比，纳武利尤单抗在既往接受过治疗的患者中显示出更高的总生存期。纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合疗法也已被批准用于一线治疗，凸显了联合ICI疗法的潜力。
ICIs与抗体疗法之间的协同作用
抗体-药物偶联物 （ADC） 将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性潜力相结合，提供靶向递送治疗药物。将ADCs与ICIs联合使用不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以增强免疫识别和反应，从而增强抗肿瘤免疫力。
双特异性抗体经过工程设计，可同时结合两种不同的抗原，从而可以将免疫细胞重定向到肿瘤细胞。双特异性抗体与ICIs的组合可以增强肿瘤部位T细胞的募集和活化，为癌症治疗提供多方面的方法。
挑战与未来方向
ICI的主要挑战之一是免疫相关不良事件（irAEs）的管理，这些不良事件可以影响任何器官系统，严重程度各不相同。了解 irAE 的潜在机制并制定减轻它们的策略对于 ICI 的更广泛应用至关重要。
确定预测 ICI 反应的生物标志物对于优化患者选择和治疗结果至关重要。PD-L1 表达、肿瘤突变负荷 （TMB） 和微卫星不稳定性 （MSI） 目前正在作为潜在的生物标志物进行研究。
ICIs的未来在于它们与其他治疗方式的整合，包括靶向疗法、放疗和其他免疫疗法。临床前和临床研究正在进行中，以确定最有效的组合和治疗顺序。
免疫检查点抑制剂代表了癌症治疗的重大进步，为以前无法治疗的恶性肿瘤患者提供了新的希望。它们与抗体疗法的整合提供了一个有前途的前沿，结合了两种方法的优势来增强抗肿瘤疗效。正在进行的研究和临床试验将继续完善这些疗法，旨在最大限度地发挥其益处，同时最大限度地减少不良反应。
参考资料：
- Shiravand， Y.， Khodadadi， F.， Amin Kashani， SM， Hosseini-Fard， SR， Hosseini， S.， Sadeghirad， H.， Ladwa， R.， & Kulasinghe， A. （2022）.癌症治疗中的免疫检查点抑制剂。当前肿瘤学，29（5），3044-3060。https://doi.org/10.3390/curroncol29050247