岩藻糖基化抗体：作用机制和治疗应用

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抗原特异性 IgG 的岩藻二烷基化可影响人类稳态 FcγRIII 的占有率和效应器活性。DOI：10.1016/j.it.2022.08.001

岩藻糖基化抗体的特征在于其Fc（片段可结晶）区域没有岩藻糖残基。这种修饰对抗体的功能具有重大意义，特别是在增强抗体依赖性细胞毒性 （ADCC） 方面。

烟基化抗体的主要作用机制是通过增强型ADCC。ADCC是一种关键的免疫应答，其中免疫细胞（如自然杀伤（NK）细胞）识别并裂解包被抗体的靶细胞。ADCC的有效性很大程度上取决于抗体的Fc区与NK细胞上的Fcγ受体IIIa（FcγRIIIa）之间的相互作用。由于没有核心岩藻糖残基，岩藻糖基化抗体对 FcγRIIIa 的结合亲和力增加，否则会空间阻碍岩藻糖基化抗体中的这种相互作用。

多项研究表明，烟幕糖基化抗体的结合亲和力增强。例如，Shields等人（2002）表明，从Fc区域去除岩藻糖可将与FcγRIIIa的结合亲和力提高50倍，从而显着改善ADCC活性。这种更强的结合可能导致Fc区和FcγRIIIa之间更稳定的相互作用和交联，直接影响NK细胞活化和随后的靶细胞裂解。1

此外，这种改进的相互作用的结构基础已使用晶体学进行表征。Ferrara等人（2011）提供了详细的结构分析，揭示了岩藻糖的缺失改变了Fc区域的构象，促进了与FcγRIIIa的更紧密和更稳定的相互作用。2这种结构适应对于在烟灰基化抗体中观察到的卓越治疗效果至关重要。

治疗应用

增强的ADCC活性具有治疗意义，特别是在肿瘤学和自身免疫性疾病中。已经开发了几种治疗性抗体，目前正在临床使用或正在进行临床试验。一个值得注意的例子是奥妥珠单抗 （GA101），这是一种胶囊糖基化的抗 CD20 单克隆抗体，用于治疗慢性淋巴细胞白血病 （CLL） 和滤泡性淋巴瘤等 B 细胞恶性肿瘤。与岩藻糖基化的抗CD20抗体利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗显示出更好的疗效，因为它具有增强的ADCC活性。一项关键的III期研究报告称，与接受利妥昔单抗治疗的患者相比，接受奥妥珠单抗治疗的患者的无进展生存期显著改善。3,4

另一个有前途的应用是治疗自身免疫性疾病。例如，依比珠单抗 （MEDI-551） 是一种烟基化的抗 CD19 抗体，已显示出治疗复发型多发性硬化症患者的潜力。它是一种人源化 IgG1κ 单克隆抗体，可结合并消耗 CD19+ B 细胞。2017 年的一项 1 期研究显示，依比珠单抗具有可接受的安全性，新发/新增大和钆增强病变有减少趋势。5

此外，糖工程的进步使得具有定制糖基化谱的胶囊糖基化抗体的生产成为可能，以最大限度地发挥其治疗潜力。CHO（中国仓鼠卵巢）细胞中的糖基化途径工程等技术在这方面发挥了重要作用，确保了胶囊基化抗体的一致和高产量的产生。6

在Biointron，我们的氟糖基化抗体表达平台依赖于我们的无岩藻糖宿主细胞CHOK1BN-Fut8KO。敲除的 Fut8 细胞系用于生产烟基化抗体。Fut8 是一种催化 α-1,6 岩藻糖基糖苷键形成的酶，从而将岩藻糖添加到天冬酰胺连接的 N-乙酰氨基葡萄糖部分。联系我们以了解更多信息info@biointron.com. 

引用：

  1. Shields， R. L.， Lai， J.， Keck， R.， O’Connell， L. Y.， Hong， K.， Meng， Y. G.， …&Presta，LG（2002年）。人 IgG1 N-连接寡糖缺乏岩藻糖可改善与人 FcγRIII 的结合和抗体依赖性细胞毒性。生物化学， 277（30）， 26733-26740.
  2. 费拉拉， C.， 格劳， S.， 耶格尔， C.， 桑德曼， P.， 布伦克， P.， 瓦尔德豪尔， I.， …&Umaña，P.（2011年）。FcγRIII 与缺乏核心岩藻糖的抗体之间的高亲和力结合需要独特的碳水化合物-碳水化合物相互作用。美国国家科学院院刊， 108（31）， 12669-12674.
  3. Alduaij， W.， Ivanov， A.， Honeychurch， J.， Cheadle， E. J.， Potluri， S.， Lim， S. H.， …&Cragg，MS（2011）。新型 II 型抗 CD20 单克隆抗体 （GA101） 在 B 细胞恶性肿瘤中引起同型粘附和肌动蛋白依赖性溶酶体介导的细胞死亡。血液，117（17），4519-4529。
  4. Townsend， W.， Hiddemann， W.， Buske， C.， Cartron， G.， Cunningham， D.， Dyer， JS， Gribben， JG， Phillips， EH， Dreyling， M.， Seymour， JF， Grigg， A.， Trotman， J.， Lin， Y.， Hong， N.， Kingbiel， D.， Nielsen， TG， Knapp， A.， Herold， M.， & Marcus， R. （2023）.奥妥珠单抗与利妥昔单抗免疫化疗在既往未经治疗的 iNHL 中的比较：GALLIUM 研究的最终结果。血红素，7（7）。https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000919
  5. Agius，MA，Klodowska-Duda，G.，Maciejowski，M.，Potemkowski，A.，Li，J.，Patra，K.，Wesley，J.，Madani，S.，Barron，G.，Katz，E.和Flor，A.（2017）。inebilizumab （MEDI-551） 是一种抗 CD19 单克隆抗体，在复发型多发性硬化症患者中的安全性和耐受性：来自 1 期随机、安慰剂对照、递增静脉内和皮下剂量研究的结果。多发性硬化症杂志。 https://doi.org/10.1177/1352458517740641
  6. Yang，Z.，Wang，S.，Halim，A.，Schulz，MA，Frodin，M.，Rahman，SH，B，M.，Behrens，C.，Kristensen，C.，Vakhrushev，SY，Bennett，EP，Wandall，HH和Clausen，H.（2015）。用于生产多样化、均质糖蛋白的工程化 CHO 细胞。自然生物技术， 33（8）， 842-844.https://doi.org/10.1038/nbt.3280
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