除了同种型和亚型外，抗体还表现出称为同种异型的遗传变异，即免疫球蛋白上的多态性表位。这些同种异型差异源于免疫球蛋白基因的等位基因变异，导致某些抗体亚型在个体或种族群体之间有所不同。这些多态性形式的存在会影响免疫反应，尤其是当个体暴露于非自身同种异型时，可能会触发抗同种异型免疫反应。
这些免疫球蛋白多态性于 1956 年首次被发现并称为“同种异型”，此前它们使用接种了遗传上不同的对应物血清的动物产生的兔抗血清。近三十年后，单克隆抗同种异型抗体检测器被开发出来。鉴于同种异型的免疫原性，这些等位基因影响免疫球蛋白与其各自的抗同种型检测试剂之间的相互作用也就不足为奇了。尽管单个同种异型标志物通常只涉及一个或两个氨基酸取代，但这些变化可以通过修饰检测抗体识别的表位、通过空间干扰阻碍结合或在检测抗体的结合位点诱导构象变化来改变蛋白质-蛋白质相互作用，即使表位远离取代的氨基酸。尽管通过血清学方法初步鉴定了同种异型，但并未常规进行抗体检测试剂与不同 Ig 同种异型结合的全面验证。1
然而，并非所有同种异型变异都具有免疫原性。一些序列变异可能存在于多个同种型或亚型中，因此被归类为同种异型变异。例如，最近的研究表明，人 IgG1 的同种异型差异不会对诱导免疫原性构成重大风险。这在治疗环境中尤为重要，因为使用单克隆抗体（如阿达木单抗和英夫利昔单抗）尚未显示出抗同种异体反应的重要证据。
G1m 同种异型：IgG1 的变异
同种异型最常在 γ 1 （g1）、γ 3 （g3） 和 α 2 （a2） 重链中鉴定，分别称为 G1m、G3m 和 A2m 同种异型。此外，在 kappa 轻链 （Km 同种异型） 中发现了同种异型变异。一些同种异型变体存在于 γ 2 （g2） 和 γ 4 （g4） 重链中，其中氨基酸序列与其他亚类共享。
研究最多的同种异型之一是 G1m，位于 IgG1 重链上。这些同种异型变异是根据抗体恒定区中的特定氨基酸变化来识别的。例如，G1m17（也称为 G1m（z））是指 CH1 结构域第 214 位的赖氨酸 （K），而 G1m3 （G1m（f）） 是指位于同一位置的精氨酸 （R）。这些微小的变化可能看起来微不足道，但它们提供了免疫反应的多样性以及与其他蛋白质或免疫细胞的潜在相互作用。
其他值得注意的 G1m 同种异型包括 G1m1 和 nG1m1，它们涉及 CH3 结构域 356 位和 358 位的天冬氨酸 （D） 和亮氨酸 （L）（欧盟编号），以及 G1m2 和 nG1m2，涉及 CH3 结构域 431 位的甘氨酸 （G） 和丙氨酸 （A）。
同种异型对治疗性抗体的影响
治疗性抗体中存在同种异型变异，这引发了对不同患者群体中潜在免疫原性的问题。鉴于治疗性单克隆抗体通常来自人类或人源化来源，因此患者同种异体型的差异理论上可以触发免疫反应。然而，对治疗性抗体（例如阿达木单抗和英夫利昔单抗）的研究显示，存在显著的抗同种异体免疫反应的证据很少。这表明，虽然同种异体型引入了遗传多样性，但它们并不总是转化为基于抗体的疗法的临床挑战。
在治疗环境中缺乏实质性的抗同种异型反应可能是由于许多同种异型变体不产生外源表位，或者它们是同种异型的并且已经存在于各种抗体亚类中。因此，由于同种异体变异而诱导免疫原性的风险仍然相对较低，为使用单克隆抗体治疗从自身免疫性疾病到癌症的广泛疾病提供了保证。
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同种异体型的临床和生物学相关性
同种异型在输血医学、移植和基于抗体的治疗领域具有实际意义。由于具有非自身同种异型的抗体可以诱导免疫反应，尤其是在高度暴露于非自身蛋白的个体中，因此监测和了解同种异型变异可能至关重要。
例如，在治疗性抗体生产中，选择与目标人群的同种异型特征相匹配的抗体变体可以降低免疫排斥的可能性。此外，具有不同同种异型的个体之间的输血和器官移植有时可能需要采取特殊预防措施，以防止与同种异体型相关的免疫并发症。
同种异体型的另一个生物学方面在于它们能够在免疫系统识别和中和病原体的能力中提供多样性。尽管氨基酸序列的差异很小，但同种异体型可能会影响抗体与抗原或 Fc 受体的结合方式，从而可能影响它们启动免疫反应（如 ADCC（抗体依赖性细胞毒性）或补体激活）的效率。
G3m、A2m 和 Km 同种异型
除了 G1m 同种异型外，还在不同的免疫球蛋白亚类中发现了其他同种异型变异。G3m 同种异型位于 IgG3 亚类上，其显着之处在于其扩展的铰链区，增强了其灵活性和免疫激活潜力。A2m 同种异型存在于 IgA2 亚类中，主要参与粘膜免疫。位于 κ 轻链上的 Km 同种异型进一步导致群体中抗体反应的变异性。
这些同种异型中的每一种都增加了免疫球蛋白基因库的复杂性，不仅影响个体免疫反应，还影响免疫疗法、疫苗接种和疾病易感性的临床结果。
- Purcell， R. A.， Aurelia， L. C.， Esterbauer， R.， Allen， L. F.， Bond， K. A.， Williamson， D. A.， Trevillyan， J. M.， Trubiano， J. A.， Juno， J. J.， Wheatley， A. K.， Davenport， M. P.， Nguyen， T. H.， Kedzierska， K.， Kent， S. J.， Selva， K. J.， & Chung， A. W. （2024）.免疫球蛋白 G 遗传变异会通过改变与检测试剂的结合来混淆抗体水平的评估。临床与转化免疫学，13（3），e1494。https://doi.org/10.1002/cti2.1494