抗体-药物偶联物 （ADC） 是肿瘤学领域的一项突破，将单克隆抗体 （mAb） 的靶向精度与传统化疗的强效细胞毒性作用相结合。他们的设计旨在通过确保强大的抗癌药物到达并破坏肿瘤细胞，同时最大限度地减少对健康组织的损害，从而改善癌症治疗。本文详细介绍了ADC，从其结构组件到临床应用以及其制造过程中的创新方法。
ADC是由三个主要成分组成的复杂分子：单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷。每种成分在ADC的功效和特异性中都起着至关重要的作用。单克隆抗体（mAb）构成了ADC的骨架，将有毒有效载荷引导至癌细胞。这些抗体经过工程设计，可识别肿瘤细胞上存在的抗原并与之特异性结合。ADC 中最常用的类型是 IgG1 同种型，因为它具有良好的特性，包括较长的血清半衰期和强大的免疫效应功能，如抗体依赖性细胞毒性 （ADCC） 和补体依赖性细胞毒性 （CDC）。
抗体片段
为了解决全尺寸抗体的大尺寸和肿瘤渗透性差等局限性，研究人员正在开发单链可变片段 （scFvs） 和 diabody 等抗体片段。这些较小的规格保留了全尺寸抗体的靶向能力，但提供了更好的肿瘤穿透力并减少了全身积累，从而有可能为实体瘤带来更有效的治疗。
连接
接头是将细胞毒性药物连接到抗体上的化学部分。它们被设计为在血液中稳定，但在到达靶细胞时释放有效载荷。连接子可以是可裂解的，也可以是不可裂解的。可裂解接头，例如那些对溶酶体的酸性环境或特定酶的存在有反应的接头，由于它们能够在肿瘤细胞内选择性释放药物而被广泛使用。另一方面，不可切割的接头可确保药物保持附着在抗体上，直到整个ADC在细胞内降解，从而最大限度地减少脱靶效应。
细胞毒性有效载荷
ADC中使用的有效载荷是高效的细胞毒性药物。它们必须足够强大，以非常低的浓度杀死癌细胞，因为只有一小部分给药的ADC到达肿瘤。常见的有效载荷包括 DNA 损伤剂（如 calicheamicin 和微管蛋白抑制剂，如 auristatins 和美登素类化合物）。这些药物会干扰重要的细胞过程，如DNA复制和微管形成，导致细胞死亡。
ADCs的治疗作用包括几个步骤：
- 靶向和结合：ADC的抗体成分与癌细胞表面的特异性抗原结合。
- 内化：ADC-抗原复合物通过内吞作用被癌细胞内化。
- 药物释放：一旦进入细胞，接头就会被切割（如果可切割），或者整个ADC被降解，释放出细胞毒性药物。
- 细胞毒性：释放的药物发挥其细胞毒性作用，导致细胞死亡。
这种靶向递送系统增强了药物的治疗指数，增加了其对癌细胞的疗效，同时降低了全身毒性。
临床应用和获批的ADC
迄今为止，许多ADC已被FDA和EMA等监管机构批准用于治疗各种癌症。一些值得注意的包括：
- 吉妥珠单抗奥佐米星 （Mylotarg®）：获批用于急性髓系白血病 （AML），它靶向白血病细胞上的 CD33 抗原，并递送 DNA 损伤剂卡利切霉素。
- Brentuximab Vedotin （Adcetris®）：在霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤中靶向 CD30，递送微管蛋白抑制剂 MMAE。
- 曲妥珠单抗 Emtansine （Kadcyla®）：用于 HER2 阳性乳腺癌，它结合了曲妥珠单抗对 HER2 的靶向与微管抑制剂 DM1。
- Sacituzumab Govitecan （Trodelvy®）：获批用于三阴性乳腺癌，它靶向 TROP-2 并递送拓扑异构酶抑制剂 SN-38。
挑战与未来方向
尽管ADC取得了成功，但仍然存在一些挑战。开发过程复杂且成本高昂，需要对偶联化学成分进行精确控制，以确保产品的一致性和功效。此外，ADC仍可能引起副作用，通常与细胞毒性有效载荷有关。例如，血液学毒性、周围神经病变和肝毒性很常见。
研究人员正在探索几种策略来克服这些挑战：
- 改进的偶联方法：位点特异性偶联技术可以产生更均匀的ADC制剂，具有可控的药物抗体比（DAR），从而提高治疗效果并减少副作用。
- 新型有效载荷和连接子：开发新的细胞毒性试剂和更稳定的连接子可以提高ADC的特异性和效力。
- 联合疗法：将ADCs与其他治疗方法（如免疫检查点抑制剂或传统化学疗法）相结合，可以提高其疗效并克服耐药机制。
结论
ADC代表了靶向癌症治疗的重大进展，具有将强大的细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞的潜力，同时保留了健康组织。持续的研究和开发可能会将其应用范围扩大到肿瘤学之外，从而有可能改变各种疾病的治疗格局。
引用：
Riccardi， F.， Dal Bo， M.， Macor， P.， & Toffoli， G. （2023）。抗体-药物偶联物的全面概述：从概念化到癌症治疗。药理学前沿， 14， 1274088.https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1274088