抗体工程领域在创造越来越有效和安全的临床使用分子方面取得了重大进展。治疗性抗体的工程涉及几种复杂的技术，旨在产生不仅对其靶抗原具有高度特异性的抗体，而且与人体免疫系统相容，以最大限度地降低不良反应的风险。
抗体制备技术
治疗中使用的工程抗体主要有三种类型：
- 嵌合抗体：这些抗体是通过将小鼠抗体的可变区 （Fab）（与靶抗原结合）与人抗体的恒定区 （Fc） 融合而产生的。与全小鼠抗体相比，这种设计有助于减少针对抗体的免疫反应，但某些个体可能仍会表现出反应。治疗的例子包括治疗结直肠癌的Erbitux（西妥昔单抗）和治疗某些自身免疫性疾病和癌症类型的Rituxan（利妥昔单抗）。
- 人源化抗体：为了进一步降低免疫原性，仅将小鼠抗体的抗原结合位点（互补决定区，或 CDR）移植到人源抗体框架上即可产生人源化抗体。这种方法保留了小鼠抗体的特异性，同时大大提高了其与人体免疫系统的相容性。人源化程度会影响其免疫原性水平，更人源化的版本风险更低。治疗药物包括治疗乳腺癌的赫赛汀（曲妥珠单抗）和治疗类风湿性关节炎的修美乐（阿达木单抗）。
- 全人源抗体：全人源抗体采用先进的基因工程技术开发，完全来自人类序列，因此免疫原性风险最低。例如用于多发性骨髓瘤的 Darzalex （daratumumab） 和用于血友病 A 的 Hemlibra （emicizumab）。1
基因工程在抗体开发中的应用
基因工程在发现和优化候选抗体方面发挥着关键作用。噬菌体展示、转基因小鼠和单B细胞克隆等技术在这一过程中发挥了重要作用。此外，定向进化和计算抗体设计等新方法正在出现，进一步增强了抗体工程的能力。2
- 噬菌体展示：该技术在噬菌体表面显示不同的抗体序列。然后，研究人员可以针对特定抗原“平移”这些文库，选择具有所需结合特性的候选抗体。
- 转基因小鼠：具有人类抗体基因的转基因小鼠产生多种类人抗体。可以筛选来自这些小鼠的 B 细胞以寻找感兴趣的抗原特异性抗体。
- 单个 B 细胞克隆：识别和分离产生所需抗体的单个 B 细胞，使研究人员能够克隆和表达准确的抗体序列，以便进一步开发。
- 定向进化：在实验室中模拟自然选择，该技术将随机突变引入抗体基因中，并选择具有更高亲和力或更低免疫原性等改进特性的有益变体。
- 计算设计：强大的算法可预测和设计具有所需特性的抗体序列，从而加速优化过程。
- Harding，FA，Stickler，MM，Razo，J.和DuBridge，RB（2010）。人源化抗体和全人源抗体的免疫原性：残余免疫原性存在于CDR区域。单克隆抗体， 2（3）， 256-265.https://doi.org/10.4161/mabs.2.3.11641
- Frenzel，A.，Schirrmann，T.和Hust，M.（2016）。噬菌体展示衍生的人类抗体在临床开发和治疗中。单克隆抗体， 8（7）， 1177-1194.https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1212149