通过抗体发现探索 CAR-T 细胞工程的前景

嵌合抗原受体 （CAR）-T 细胞疗法是一种革命性的癌症治疗方法，其中工程化 CAR 重定向淋巴细胞（通常是 T 细胞）以识别和破坏表达特定靶抗原的细胞。虽然不像免疫检查点抑制剂那样常用，但它们现在已经广泛使用，并且已经显示出根除晚期白血病和淋巴瘤并导致持续缓解数年的相同能力。^1,2

CAR对靶抗原的特异性和结合亲和力对于治疗的成功至关重要，主要由源自单克隆抗体的scFv（单链可变片段）决定。将抗体发现整合到CAR-T细胞设计中对于提高癌症免疫治疗的精确度至关重要。

抗体发现在CAR-T细胞工程中的作用

抗体发现技术，如噬菌体展示、杂交瘤技术或单 B 细胞克隆，用于分离和表征能够识别和结合靶细胞上特定表位的强效抗体。这些抗体构成了CAR抗原识别域的基础，定义了治疗的靶向机制并直接影响其治疗效果。

CAR-T细胞的特异性是必要的，因为脱靶效应会导致严重的毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。CRS 可能危及生命，但可以使用抗 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗治疗。³先进的抗体工程技术用于修饰和优化抗体对靶抗原的亲和力和特异性。例如，scFv片段的亲和力成熟和人源化是降低免疫原性和提高CAR-T细胞疗法安全性的关键步骤。

CAR-T细胞疗法的最新进展

CAR-T细胞疗法的最新创新包括双靶向CAR的开发，为安全起见掺入自杀基因，以及使用同种异体“现成的”CAR-T细胞。这些进步中的每一个都利用抗体工程的独特方面来增强治疗效果。例如，双 CAR 利用两种不同的 scFv 靶向多种抗原，从而降低因抗原丢失而逃逸的肿瘤风险。⁴

尽管取得了重大成功，但CAR-T细胞疗法仍面临挑战，包括管理严重的副作用、克服免疫抑制肿瘤微环境以及有效治疗实体瘤。未来的研究重点是通过全面的蛋白质组学分析发现新的抗原，并开发能够适应不断变化的肿瘤抗原或微环境的下一代CAR。

引用：

1. 斯特纳，RC和斯特纳，RM（2021）。CAR-T细胞疗法：目前的局限性和潜在的策略。血癌杂志，11（4），1-11。https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7
2. Melenhorst， J. J.， Chen， G. M.， Wang， M.， Porter， D. L.， Chen， C.， Collins， MA， Gao， P.， Bandyopadhyay， S.， Sun， H.， Zhao， Z.， Lundh， S.， Nobles， CL， Maji， S.， Frey， N. V.， Gill， SI， Loren， A. W.， Tian， L.， Kulikovskaya， I.， Gupta， M.， . . .六月，CH（2022 年）。长达十年的白血病缓解，CD4+ CAR T 细胞持续存在。自然，602（7897），503-509。https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6
3. Frey， N. 和 Porter， D. （2018） “嵌合抗原受体 T 细胞疗法的细胞因子释放综合征”，血液和骨髓移植生物学，25（4）。doi：10.1016/j.bbmt.2018.12.756.
4. Huang， R.， Li， X.， He， Y. 等人（2020 年）。CAR-T细胞工程的最新进展。J Hematol Oncol 13， 86。https://doi.org/10.1186/s13045-020-00910-5